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二甲双胍，相信大家都不陌生，一个首选用于治疗2型糖尿病的药物，近年来又被科学家发现在抗衰老、抑制肿瘤生长、控制炎症等方面都有显著疗效，堪称“神药”。
2023年3月6日，二甲双胍续写神奇，由美国明尼苏达大学、约翰霍普金斯大学等机构联合发表在国际顶医学期刊《柳叶刀》的研究发现【1】，二甲双胍可以把新冠长期后遗症发生率降低42%，成为首个被RCT研究证明能够预防新冠后遗症的药物！这为二甲双胍的“封神之路”再添浓墨重彩的一笔！相关阅读：《柳叶刀》神药二甲双胍续写神奇！新冠长期后遗症发生率降低42%
近日，同济大学医学院刘海亮团队在Microbiome（IF 16.837）期刊上发表了题为“Akkermansia muciniphila, which is enriched in the gut microbiota by metformin, improves cognitive function in aged mice by reducing the proinflammatory cytokine interleukin-6”的文章【2】揭示了“二甲双胍改善大脑认知功能”的深层机制。这为二甲双胍的“封神”之路又又又添一笔！
研究人员利用二甲双胍干预以及AKK菌补充实验，发现二甲双胍可以促进AKK菌增殖，AKK菌通过抑制促炎通路，降低IL-6等细胞因子，进而提高老年小鼠认知功能。
二甲双胍改善老年小鼠的认知功能并重新编程肠道微生物群
为了探讨二甲双胍治疗对认知功能的影响，使用MWM和NOR测试来检查学习和记忆功能。发现二甲双胍治疗组的空间学习和记忆功能显著改善：
- 到达逃生平台的潜伏期明显短于对照组（图a）；
- 首次穿过前一平台位置的潜伏期明显比对照组短（图b）；
- 触摸新物体的次数显著增加（图f）；
对接受二甲双胍治疗1个月的小鼠粪便样本进行了元基因组分析后发现。二甲双胍可能会改变肠道微生物群结构，有利于更年轻的表型：
- 血浆中炎症标志物IL-6的水平降低（图g）；
- 肠道微生物群结构与对照组“大相径庭”（图h）
- A.muciniphila, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus reuteri和Parabacteroides distasonis在衰老小鼠中急剧减少（图i）。
肠道微生物群对于二甲双胍诱导的认知功能的影响是必要和充分的
为了确定肠道微生物群对二甲双胍诱导的认知功能改善是否是必需的，研究团队利用抗生素处理小鼠后，发现二甲双胍介导的这种认知功能保护效应消失。在Morris水迷宫和新物体识别测试中，这些小鼠的成绩与对照组几乎没有差异。
二甲双胍可以促进A.muciniphilaK菌增殖，补充A.muciniphila菌也可以提高老年小鼠的认知功能
前面的研究结果表明对照组小鼠肠道微生物A.muciniphila, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus reuteri和Parabacteroides distasonis在衰老小鼠中急剧减少。
研究人员对小鼠进行灌胃109 cfu A.mucinifila处理，每2天一次，持续30天。结果发现这些小鼠较于对照组：
- 携带更高的A.mucinifila相对丰度（图a）；
- A.mucinifila处理组小鼠认知功能更好，到达逃生平台的潜伏期明显短于对照组（b）；
- 首次穿过先前平台位置的潜伏期（图c）明显短于对照组，游泳速度在两组之间没有差异（图d），治疗组触摸新物体的次数显著增加（图e）。
A.muciniphila菌下调了外周血中的促炎途径，并降低了血浆中的促炎细胞因子水平；甚至还能抑制大脑海马组织的炎症通路，促进神经活动，从而改善老年小鼠的认知能力。
A.muciniphila治疗显著改善了老年小鼠的认知功能，但其潜在机制尚未阐明，进一步的研究发现：
- 对小鼠的外周血进行转录组分析，A.muciniphila治疗组的NOD样受体、肿瘤坏死因子（TNF）、T细胞受体、趋化因子、胰岛素、哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）和C型凝集素受体信号通路显著下调（图a）。
- 促炎细胞因子，包括IL-6、TNF-α和IL-1β下调（图f）；
- 鉴于IL-6与无痴呆的成年人的认知能力下降有关。因此ELISA进一步验证IL-6的表达水平，结果表明血浆IL-6蛋白水平显著降低（图4g）。
接下来，作者研究了A.muciniphila组海马组织的转录组变化：
- 炎症通路的表达减少（图a）；
- IL-6和Trp53 mRNA表达水平下调（图b、c）；
- 小胶质细胞在衰老过程中不断被激活。A.muciniphila组显著减少了衰老小鼠的小胶质细胞数量（图d）；
- 增加了参与神经活性配体-受体相互作用、胆碱能突触、多巴胺能突触的基因的表达，和催乳素信号通路（5e）；
- 神经元转录因子c-Fos的相对mRNA表达水平显著上调（图f）。
简言之，从机理层面看，A.muciniphila治疗可以显著下调促炎通路，尤其是抑制外周血和海马体中的促炎因子IL-6，促进海马组织的神经活动。从而保护认知功能。
参考文献
[1]https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=4375620
[2]https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-023-01567-1
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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