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膀胱尿路上皮癌（BLCA） 是泌尿系统最常见的恶性疾病，复发率高，且易进展为更高级别的肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）。目前对于BLCA进展的分子机制还不十分清楚，这使得针对BLCA的靶向治疗方案匮乏，现有方法多是借鉴其他肿瘤的治疗经验。BLCA患者往往接受膀胱内卡介苗（BCG）治疗，作为经尿道浅表肿瘤切除术后根除残留肿瘤细胞的标准临床策略。然而，相当多的患者在治疗开始时对BCG治疗没有反应或在治疗过程中产生耐药性，这也是临床面临的痛点。
RNA甲基化是一类新型表观遗传修饰，最近的研究强调了RNA甲基化修饰m6A在许多疾病（包括膀胱癌）中的异常调节，然而，m6A阅读器YTHDF2是否调控膀胱癌进展，以及是否与BCG治疗响应相关仍有待研究。
近日，深圳大学吴松教授，中山大学崔隽教授和广州实验室Jean Paul Thiery教授课题组合作，在Cancer Research期刊发表了题为： The m6A reader YTHDF2 promotes bladder cancer progression by suppressing RIG-I-mediated immune response 的研究论文。
该研究首次报道了m6A阅读器YTHDF2可以促进膀胱尿路上皮癌（BLCA）从非基层浸润型膀胱癌 （NMIBC） 进展为肌肉浸润性膀胱癌（MIBC），并揭示了YTHDF2以m6A依赖的方式调控RIG-I mRNA降解，从而抑制肿瘤进展过程中RIG-I信号通路介导的抗肿瘤免疫反应的新机制。该研究还强调了靶向YTHDF2可能有益于卡介苗（BCG）免疫疗法。
该研究通过公共数据库分析、免疫组化和组织芯片分析发现YTHDF2在膀胱肿瘤样本中会呈现RNA和蛋白质水平的上调，并且YTHDF2的高表达与FGFR3突变相关，表明YTHDF2可能在携带突变FGFR3的患者中发挥重要作用。从NMIBC进展到MIBC是这些患者的主要问题。数据集的分析也进一步证实与NMIBC肿瘤相比，YTHDF2在MIBC中的表达更高，并且与原发性肿瘤相比，在复发性和进展性肿瘤中的表达更高。基于TMA的IHC染色对BLCA样本中的YTHDF2进行总生存分析发现，YTHDF2表达较低的患者具有更好的预后，表现为较长的总生存。这些数据都表明YTHDF2可能有助于BLCA进展。
那么YTHDF2如何调控BLCA进展呢？作者首先明确了YTHDF2分别在体外和体内促进BLCA细胞的增殖和肿瘤生长。综合RNA测序和m6A测序分析表明RIG-I是YTHDF2的下游靶标。分子和细胞实验表明，YTHDF2与DDX58 mRNA的编码序列结合并以m6A依赖性方式介导其降解。并且，RIG-I的敲低抑制细胞凋亡，促进BLCA细胞的增殖，并促进肿瘤的进展。此外，作者通过小鼠原位膀胱癌模型发现了Ythdf2 KO细胞形成的肿瘤更小，小鼠生存更久，表现出更高水平的先天免疫反应，并促进CD8+T淋巴细胞的募集。
图1：YTHDF2调控BLCA抗肿瘤免疫的分子机制
已有报道表明，BCG治疗需要T细胞。因此，作者接下来试图确定YTHDF2缺乏是否可以增强BCG治疗的疗效。C57BL/6小鼠被植入对照或Ythdf2 KO MB49细胞，并每周接受3次BCG膀胱内治疗。作者观察到与对照小鼠相比，接种Ythdf2 KO细胞的小鼠肿瘤更小，存活率延长。此外，BCG处理导致CD8+细胞的强烈浸润，而Ythdf2 KO联合BCG治疗更进一步增强了CD8+细胞募集。这表明，YTHDF2缺失通过增加肿瘤微环境和尿路上皮中的CD8+T细胞浸润而有益于BCG免疫治疗疗效。因此，靶向YTHDF2的方案联合临床上BCG免疫疗法对FGFR3突变YTHDF2高表达患者来说，可能会是一种新的选择。
图2：敲低YTHDF2有益于BCG疗效的机制
该工作首次明确了YTHDF2在膀胱癌中促进肿瘤从NMIBC进展至MIBC，揭示了YTHDF2识别并结合m6A修饰的RIG-I mRNA，并加速其在膀胱癌细胞中的衰变，从而抑制肿瘤进展过程中RIG-I介导的免疫反应的分子机制。该工作强调了RIG-I信号在 BLCA进展中的作用，提示了靶向YTHDF2可增加了免疫细胞向瘤床和尿路上皮的浸润，从而增强BCG免疫治疗的疗效。该工作将有助于BCG免疫疗法联合方案开发的思考。
张磊博士、李宇清博士和周伶俐博士为论文共同第一作者。深圳大学吴松教授为文章的通讯作者。中山大学崔隽教授和广州实验室Jean Paul Thiery教授为该工作提供了重要帮助。
通讯作者简介：
吴松，深圳大学教授、博士生导师，致力于医学信息的获取及处理，开展了一系列基础及转化研究：尿路上皮细胞演化规律及调控机制（European Urology，2017；Cancer Research，2023）；医学影像信息提取及处理（European Radiology，2022；2023）；膀胱组织微环境重塑及细胞相互作用（Nature Communications，2019）；纳米新药物微尺度递送方法（Advanced Materials，2022；Science Advances，2023）。实验室长期招聘博士后，诚邀有志者加入。
论文链接：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2485
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