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导语
杂芳基碳−氮键作为一种基本结构单元，广泛存在于天然产物、药物、农用化学品和功能材料分子中。在过去几十年中，虽然钯催化的Buchwald-Hartwig胺化反应已获得充分的发展，但是针对杂芳基底物的胺化反应还具有一定的挑战性。这是因为杂化底物会和钯中心发生配位作用，降低催化剂的活性。目前已报道的文献通常需要较高的催化剂负载，以保证良好的反应转化率。因此，开发一种新的高效的钯催化剂，实现杂芳基底物的胺化反应具有重要的意义。
近日，南京林业大学房微魏教授课题组设计了一种新型的苊并咪唑氮杂环卡宾噁唑啉环钯化合物，成功实现了针对五元或六元杂环芳基氯化物和各种杂环胺的胺化反应。2022年11月20号，该研究成果以“A General C−N Cross-Coupling to Synthesize Heteroaryl Amines”为题发表在美国化学会期刊Org. Lett.上（图1. DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03580）。
图1. 氮杂环卡宾环钯化合物催化杂芳基底物的胺化反应（图片来源：Org. Lett.）
前沿科研成果
作者首次将氮杂环卡宾与非手性恶唑啉钯环结构组合在一起，设计了一系列氮杂环卡宾噁唑啉环钯化合物。以2-氯噻唑，3-氨基吡啶为模板底物，考察了催化剂结构与催化活性之间的关系，研究发现：氮杂环卡宾可以有效地稳定原位产生的活性钯物种，而通过噁唑啉环钯骨架的修饰改变，可以选择性的调控预催化剂的活性。结合所有条件筛选结果，确定苊并咪唑氮杂环卡宾噁唑啉环钯C1为最优催化剂。
随后，作者首先对五元杂环芳基氯化物与各种杂环胺的反应进行了研究（图2），含有单个杂原子胺都可以和2-氯苯并噁唑发生反应，以优异的产率得到胺化产物（3b–3h，80-90%），对含两个杂原子的胺也能够与以中等至优异的产率得到目标产物（3i–3n，61-93%）。对杂仲芳基胺以及活性较低的胺以较好的产率得到产物（3o–3t，62-90%）。在最优反应条件下，各种五元杂芳基氯化物能够顺利发生偶联反应，得到相应的胺化产物（3u−3w，75-94%）。此外，催化剂可以促进2-氯苯并恶唑与1-甲基高哌嗪的偶联反应，以优异的产率得到5-HT 3 受体拮抗剂的衍生物（3x，90%）。
图2. 催化剂对五元杂环氯化物底物的反应研究（图片来源：Org. Lett.）
作者进一步研究了催化剂对六元杂环芳基氯化物的反应活性（图3.)。反应温度对反应有着一定的影响：升高温度至100 °C，催化剂C1高效地催化3-氯吡啶与5-氨基-1-甲基1H-吡唑的偶联反应，以95%的产率得到产物5a。在此基础上，各种六元杂芳基氯化物都可以与杂化芳基胺5-氨基-1-甲基1H-吡唑发生有效的偶联反应，以较好的产率得到了目标产物（5a–5n，51-99%），同时反应催化体系能够忍受不同的六元或五元杂环芳基胺（5o–5w，53-99%）。除此以外，含有第二个杂原子如O、S或N的脂肪族伯胺和仲胺也表现出了良好的反应结果（5v–6c，53-97%），显示出了催化体系具有广泛的底物基团容忍性。
图3. 催化剂对六元杂环氯化物的反应研究（图片来源：Org. Lett.）
在底物研究的基础上，作者将研发的催化剂应用于一些药物分子或中间体的合成中（图4）。研究发现：在最优的反应条件下，经过一步偶联反应，即可以较高的产率得到吡哌地尔、嘧菌环胺、 V600E BRAF抑制剂、曲吡那敏、517-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、布瑞哌唑和索尼德吉等药物分子或重要中间体。基于控制实验的结果，作者还对反应机理进行了研究，进一步证明了噁唑啉环钯骨架对催化剂活性调控的重要性。
图4. 催化剂在药物分子合成中的应用（图片来源：Org. Lett.）
综上所述，作者设计了一种新型的氮杂环卡宾噁唑啉环钯化合物，并应用于Pd催化的五元、六元杂环芳基氯化物与杂环胺的胺化反应中，并取得优秀的产率和底物适用性；进一步发展了一些重要商业化药物分子的新合成方法。该工作对氮杂环卡宾钯预催化剂的设计和合成提供了一种新思路。南京林业大学研究生范若骞为本文的第一作者。该工作得到国家自然科学基金（22101133）、江苏省自然科学基金会（BK20200768）和南京林业大学的资助。
房微魏教授课题组简介
房微魏教授课题组研究兴趣主要集中在通过对新型金属有机化合物包括氮杂环卡宾金属化合物、共价有机框架金属催化材料等的设计，对惰性化学键进行高效断裂或合成，开展针对生物质高效利用与转化、精细化学品合成的相关研究。
房微魏教授简介
房微魏，中共党员，理学博士，江苏省特聘教授，南京林业大学化学工程学院应用化学系教授，博士生导师，德国洪堡学者，欧盟玛丽居里学者。2009年获湘潭大学化学学士学位，2015年毕业于复旦大学，获理学博士学位，导师涂涛教授。随后在德国洪堡基金会和欧盟“玛丽居里”行动的资助下，在德国弗莱堡大学和法国索邦大学（原巴黎第六大学）进行工作研究。2020年4月正式入职南京林业大学，获“江苏特聘教授”资助。2022年任职CCL第四届青年编委。已在Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、ACS Appl. Mater. Interfaces、Chem. Commun.、Org. Lett.等国际期刊发表SCI论文20篇，获中国授权发明专利8项。
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