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作者：Sophia
导读：肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因。虽然先前的分子研究已经确定了几种致癌驱动因素，并促进了由EGFR，ALK，RET或ROS1改变驱动的肺癌令人满意的治疗方法的发展，但肺癌的总体5年生存率仍然很低。尤其是，很少有有效的治疗方法可用于KRAS的功能性获得突变，KRAS蛋白结构，动力学和信号转导的知识仍未得到满足，这在很大程度上阻止了直接或间接靶向该癌基因的特定抑制剂的发展。
11月15日，华东师范大学逄秀凤团队在《 Journal of Clinical Investigation》发表题为“BCL6 is regulated by the MAPK/ELK1 axis and promotes KRAS-driven lung cancer”的研究论文，表明BCL6受 MAPK/ELK1轴调控”，促进 KRAS 驱动的肺癌。
https://www.jci.org/articles/view/161308#SEC5
研究概述
01
KRAS的突变激活是肺癌中常见的致癌事件，但仍缺乏有效的治疗方法。
在这项研究中，研究人员将B细胞淋巴瘤6（BCL6）确定为KRAS驱动的肺癌的关键。在小鼠肺肿瘤组织中KRAS激活时，BCL6表达增加，并且与KRAS-GTP（KRAS的活性形式）在各种人类癌细胞系中的表达呈正相关。此外，BCL6在人KRAS突变肺腺癌中高表达，与患者生存率低有关。
在机制上，突变体KRAS下游的MAPK/ERK/ELK1信号轴直接调控BCL6表达。BCL6 维护了复制前复杂组件的全局表达式;因此，BCL6抑制诱导复制叉停滞，导致KRAS突变肺癌细胞中的DNA损伤和生长停滞。重要的是，肺中的BCL6特异性敲除显著降低了LSL-Kras中的肿瘤负荷和死亡率G12D/+肺癌小鼠模型。同样，BCL6的药理学抑制在体外和体内显著阻碍了KRAS突变肺癌细胞的生长。
总之，我们的研究结果揭示了BCL6在促进KRAS成瘾肺癌方面的关键作用，并建议BCL6作为治疗这种难治性疾病的治疗靶点。
研究进展
02
BCL6 是一种已知的转录抑制因子，通过招募不同的染色质修饰核心加压复合物来调节数百个靶基因 。为了研究突变KRAS和BCL6之间的调控联系，研究人员研究了293个T细胞中的表达不同的强力霉素诱导的G12 KRAS突变变体（G12C，G12D，G12S和G12V），所有这些都常见于人类肺癌。在激活KRAS突变存在的情况下，BCL6的mRNA和蛋白表达水平强劲增加，加强了BCL6响应不同KRAS突变变体的一般作用。进一步研究表明，在KRAS突变细胞的细胞核中观察到BCL6丰度增加，而不是由于蛋白质稳定性的改变。
突变KRAS促进BCL6表达
数据显示，BCL6靶基因的核心，包括BCL6，受到工程同基因细胞和MEF中KRAS诱导激活的影响，支持致癌KRAS调节BCL6信号传导的观点。代表性的差异表达靶基因（如BCL6，NCOR1，TP53，CD69，PIM1和PRDM1）的表达改变通过qPCR分析进一步证实。这些结果表明，KRAS突变激活导致BCL6及其靶基因的持续表达。
研究意义
03
研究结果揭示了KRAS突变细胞对BCL6抑制的脆弱性。此外，一些证据表明，BCL6与其他治疗药物的组合可导致肿瘤消退增强。BCL6i与Hsp90i或HDACi的组合使用在体外具有高度协同作用，并在体内产生更有效的抗淋巴瘤作用。BCL6和EZH2合作抑制转录的事实导致弥漫性大B细胞淋巴瘤中EZH2和BCL6同时受到抑制。
目前，基于MEKi的疗法未能在KRAS驱动的肺癌中显示出显著的生存益处，部分原因是ERK重新激活。由于研究人员将BCL6确定为ERK下游的效应子，因而BCL6i可能提供了一种潜在的方法来阻断肿瘤细胞并获得ERK再激活。这有望同时靶向BCL6和其他KRAS通路效应物，如MEK，以治疗KRAS驱动的肺癌。然而，还需要进一步的实验来支持基于BCL6的联合疗法的开发，以治疗这种顽固性疾病。
参考资料：
https://medicalxpress.com/news/2022-11-protein-immunotherapy-resistance.html
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl7207
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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