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肥胖是世界范围内一种主要的流行病，通常与代谢异常有关，主要特征是由前脂肪细胞的增殖和分化引起的脂肪细胞体积膨大以及脂肪细胞数量增加，从而导ⅰ致脂肪组织过度积累。成熟的脂肪细胞可以分泌多种脂肪细胞因子和炎症因子，过量的炎症因子则会导致机体产生多种代谢性疾病，如高血压、高血脂、胰岛素抵抗、糖尿病、冠心病、脂肪肝和心脑血管疾病等并发症。
近年来，研究发现作为母乳中重要成分的乳铁蛋白（LF）具有多功能生物活性，除了可以添加到婴儿配方奶粉中之外，LF还被认为在对抗肥胖方面可能起到重要作用。采用药物、手术和饮食控制等方法治疗肥胖大多存在降低机体免疫力、毒副作用大、容易反弹等缺点。全面地了解导致肥胖的机制可以促进更加有效的靶向治疗技术发展。中国农业大学食品科学与营养工程学院的安 芹、汪 雄、张雅丽*等综述了近年来乳铁蛋白调控脂肪细胞生理及其作用机制的研究进展，并提出了乳铁蛋白调控脂肪细胞发育代谢的未来研究方向和重点，为乳铁蛋白功能的深入研究以及产业应用提供参考。
1、乳铁蛋白
LF是一种多功能的单多肽链糖蛋白，在生物体中广泛存在，如乳汁、唾液、精液和黏膜表面等，几乎所有的体液中都含有LF，LF最丰富的来源是乳汁，特别是初乳。LF在结构上与血清转铁蛋白相似，具有大约60%的序列同源性，可以可逆地结合铁离子（Fe3+），所以LF也被归类为转铁蛋白。来自哺乳动物的LF具有相似的氨基酸序列，人乳铁蛋白与牛乳铁蛋白（BLF）的序列同源性约为70%，而人与黑猩猩乳铁蛋白的序列同源性约为97%。LF一级结构的相似性提示其在不同物种中具有类似的生物学功能。LF除了对铁具有高亲和性外，还具有抗菌、抗病毒、抗炎和抗癌等多种生物学活性。因其多种免疫功能，LF被视为是一种宿主防御介质。LF被越来越多地认为是一种安全且有效的活性成分，商业上可用的LF主要是从牛乳中提取，被广泛应用于食品、医疗、化妆品等领域。
2、脂肪细胞
脂肪组织被认为是内分泌器官，在2型糖尿病和癌症等疾病中起着重要作用。脂肪组织缺乏又称脂肪营养不良，而脂肪组织过量会导致肥胖。脂肪组织在调节人体能量平衡和营养稳态方面发挥着重要作用，主要由脂肪细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、组织细胞和间充质干细胞等组成。根据沉积部位，可以将脂肪组织分为皮下脂肪组织、内脏脂肪组织和异位脂肪组织。皮下脂肪组织主要起到提供热量以及储存能量的作用，内脏脂肪组织分布在脏器周围，对内脏器官具有支撑、稳定和保护的作用。相较于皮下脂肪组织，内脏脂肪组织具有更强的代谢活性，被认为是主要的促炎组织，可以产生多种脂肪因子和炎症介质，更容易引起高血压、血脂异常等代谢综合征。异位脂肪组织的产生是由于脂代谢紊乱，如高脂饮食导致产生过多游离脂肪酸，进而导致脂质在肝脏、肌肉等非脂肪组织中沉积。皮下脂肪组织无法扩张时会引起内脏和异位脂肪组织的堆积，内脏脂肪组织和异位脂肪组织均具有明显的代谢特性，是导致心血管疾病和代谢风险的主要因素。根据颜色、形态、结构和功能的不同，脂肪组织又可以分为白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）。皮下白色脂肪有腹股沟脂肪、腋下脂肪和甲状腺旁脂肪等，内脏白色脂肪有附睾旁白色脂肪、肠系膜周围脂肪和肾周脂肪等。
3、乳铁蛋白调控脂肪干细胞的增殖分化
ADSCs位于血管周围，其分裂分化受到各种抑制和刺激因素的严格调控。ADSCs具有稳定生长和增殖的能力，在不同的诱导条件下可以定向分化为各种中胚层细胞，如脂肪细胞、软骨细胞、心肌细胞、甚至神经细胞。研究发现LF可以促进兔脂肪干细胞以及人脂肪干细胞的成骨分化。细胞膜相关酶碱性磷酸酶（ALP）在成骨细胞分化过程的早期出现，是最广泛用于识别成骨细胞分化的标志，其活性与矿化开始前成骨细胞基质形成相关。骨钙素（OCN）参与控制骨矿化过程，出现在成骨细胞分化的晚期；I型胶原蛋白（COL-I）是骨基质中最丰富的蛋白质，在增殖过程中COL-I mRNA高水平表达。研究发现LF干预可以显著增加ALP活性，并且ADSCs的OCN和COL-I表达水平经LF干预之后均显著增加。这些结果均表明LF可以增强ADSCs的成骨分化能力。
4、乳铁蛋白调控脂质代谢
脂质分解
LF调控脂肪细胞脂代谢模式如图2所示，LF可能经受体LRP1进入脂肪细胞，通过上调AC的表达激活cAMP-PKA信号通路，PKA通过磷酸化并激活参与脂质分解的酶HSL，从而促进脂肪细胞的脂质分解。但是，LF诱导脂肪细胞脂解的具体机制需要进一步研究。
脂肪生成
如图2所示，研究发现LF可以通过增加3T3-L1细胞中腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）磷酸化水平来抑制脂肪合成。AMPK可以作为一种传感器感知能量状态并根据代谢需要调节代谢通路。AMPK被磷酸化激活，激活后的AMPK可以增强补充细胞ATP供应的信号转导通路，如脂肪酸氧化，并且抑制消耗ATP的生物合成过程，如脂质合成。AMPK可以通过直接磷酸化SREBP-1而影响其下游靶基因转录，或者是磷酸化FAS和ACC而影响其酶活性，在脂质代谢中发挥关键性作用。
5、乳铁蛋白调控脂肪细胞因子
脂肪细胞具有内分泌功能，大量的脂肪细胞构成了脂肪组织。脂肪组织不仅能够储存能量，还可以保护内脏器官，缓冲剧烈运动对器官造成的损伤，但是脂肪组织沉积过多时，可能会由于过度的内分泌作用干扰内脏器官的正常运转，从而导致疾病。脂肪组织慢性炎症是肥胖相关疾病的重要病理过程。先天免疫系统由免疫细胞和体液免疫分子等组成，是抵御微生物入侵的首要防线之一，而LF作为一种先天免疫蛋白，具有抗炎特性，是哺乳动物宿主防线的重要组成部分。除脂肪细胞中含有LF受体之外，特定的LF受体还存在于多种细胞中，包括单核细胞、淋巴细胞、干细胞和内皮细胞。研究发现，LF可以通过调控脂肪细胞因子的分泌而参与调节机体健康。
结 语
综上所述，LF可以有效调控脂肪细胞的发育和代谢，其作用机制主要包括LF参与调节脂肪细胞增殖分化相关基因和参与脂代谢相关蛋白的表达水平等，表明LF可能是调节脂肪组织功能障碍或代谢紊乱的有效靶点。但目前LF确切的作用机制以及相应的表达受体等一系列问题需要继续深入研究。人体内许多细胞可以表达分泌LF，这些内源性的LF对机体代谢可能存在着调控作用。其次，通过饮食补充LF从而影响机体脂肪细胞生理作用的详细机制尚不明确。婴幼儿的消化系统相较于成年人尚未成熟，并且肠道屏障不完善，很多蛋白质可以被直接吸收，所以研究LF在进入婴幼儿体内后对其脂肪细胞的发育和代谢的影响意义重大。最后，目前LF调节脂肪细胞生理功能的研究主要集中在细胞和动物领域，而在人体临床方面的研究较少。动物和人体在有效剂量和吸收代谢方面差异较大，体外实验、动物实验与人体临床试验的效果还存在差距，婴幼儿、青少年和成人分别所需的LF有效剂量有待研究。
01
通信作者简介
张雅丽，中国农业大学食品科学与工程学院副教授。
学习工作经历：1993年9月至1997年6月：中国农业大学生物学院本科生；1997年9月至2002年6月：中国农业大学生物学院硕士生、博士生；2003年6月至2006年3月：中国农业大学食品科学与工程学院博士后；2010年1月至2011年1月：美国佛罗里达大学农业工程大学访问学者；2006年3月至今：中国农业大学食品科学与工程学院讲师、副教授。
研究方向：1：食品营养成分分析与人体健康：对食品中某些天然功能营养物质进行分析和测定；对天然产物及单体对人体健康的功效进行研究。主要包括研究天然产物在肥胖/糖尿病及抗癌细胞增殖方面的作用，并探讨机理。2：葡萄重要性状相关基因的功能分析：对葡萄功能基因进行克隆和鉴定，对功能基因的定位和表达情况进行分析并利用转基因等手段探讨其在葡萄中的功能。
主要科研项目：主持项目有：主持国家科技重大专项”高品质转基因奶牛新品种培育”(2018-2020)子课题；参加国家自然科学基金重大项目“中国地方猪种成肌与肌内沉脂的细胞机制”（2018-2022）；主持国家自然科学青年基金项目“不同葡萄株系间蔗糖转运蛋白家族的差异分析”（2010-2012）；国家自然科学青年基金项目“不同葡萄株系间蔗糖转运蛋白家族的差异分析”（2010-2012）；国家葡萄产业技术体系岗位专家子课题（2008-2013）；农业部948项目“葡萄品种资源、生产与加工技术引进创新及产业化”子课题（2006-2010）；学校科研启动基金“葡萄蔗糖转运蛋白基因功能鉴定及分析应用”（2006-2008）
成果：已经发表文章70余篇。获得发明专利1项，实用新型专利4项。
02
第一作者简介
安芹，中国农业大学食品科学与营养工程学院硕士研究生。
学习工作经历：2015年9月至2019年6月，西南大学食品科学学院本科生；2020年9与至今，中国农业大学食品科学与营养工程学院硕士研究生。研究方向为：天然产物对人体健康的功效研究。
本文《乳铁蛋白调控脂肪细胞发育代谢的研究进展》来源于《食品科学》2022年43卷17期372-379页，作者：安芹，汪雄，王文利，程智美，戴蕴平，张雅丽。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20210422-323。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。
修改/编辑：袁艺；责任编辑：张睿梅
图片来源于文章原文及摄图网。
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